Definisi
Kanker adalah suatu kondisi dimana sel telah kehilangan pengendalian dan mekanisme normalnya, sehingga mengalami pertumbuhan yang tidak normal, cepat dan tidak terkendali.[1]
Selain itu,
Kanker Payudara (Carcinoma mammae) didefinisikan sebagai suatu penyakit neoplasma yang ganas yang berasal dari parenchyma. Penyakit ini oleh Word Health Organization (WHO) dimasukkan ke dalam International Classification of Diseases (ICD) dengan kode nomor 17.[2]
Patofisiologi
Beberapa jenis kanker payudara sering menunjukkan disregulasi hormon HGF dan onkogen Met, serta ekspresi berlebih enzim PTK-6.[3]
Transformasi
Sel-sel kanker dibentuk dari sel-sel normal dalam suatu proses rumit yang disebut transformasi, yang terdiri dari tahap inisiasi dan promosi.
Fase inisiasi
Pada tahap inisiasi terjadi suatu perubahan dalam bahan genetik sel yang memancing sel menjadi ganas. Perubahan dalam bahan genetik sel ini disebabkan oleh suatu agen yang disebut karsinogen, yang bisa berupa bahan kimia, virus, radiasi (penyinaran) atau sinar matahari. Tetapi tidak semua sel memiliki kepekaan yang sama terhadap suatu karsinogen. Kelainan genetik dalam sel atau bahan lainnya yang disebut promotor, menyebabkan sel lebih rentan terhadap suatu karsinogen. Bahkan gangguan fisik menahunpun bisa membuat sel menjadi lebih peka untuk mengalami suatu keganasan.
Progesteron, sebuah hormon yang menginduksi ductal side-branching pada kelenjar payudara dan lobualveologenesis pada sel epitelial payudara, diperkirakan berperan sebagai aktivator lintasan tumorigenesis pada sel payudara yang diinduksi oleh karsinogen. Progestin akan menginduksi transkripsi regulator siklus sel berupa siklin D1 untuk disekresi sel epitelial. Sekresi dapat ditingkatkan sekitar 5 hingga 7 kali lipat dengan stimulasi hormon estrogen,[4] oleh karena estrogen merupakan hormon yang mengaktivasi ekspresi pencerap progesteron pada sel epitelial.[5] Selain itu, progesteron juga menginduksi sekresi kalsitonin sel luminal dan morfogenesis kelenjar.[6]
Fase promosi
Pada tahap promosi, suatu sel yang telah mengalami inisiasi akan berubah menjadi ganas. Sel yang belum melewati tahap inisiasi tidak akan terpengaruh oleh promosi. Karena itu diperlukan beberapa faktor untuk terjadinya keganasan (gabungan dari sel yang peka dan suatu karsinogen).
Fase metastasis
Metastasis menuju ke tulang merupakan hal yang kerap terjadi pada kanker payudara, beberapa diantaranya disertai komplikasi lain seperti simtoma hiperkalsemia, pathological fractures atau spinal cord compression.[7] Metastasis demikian bersifat osteolitik, yang berarti bahwa osteoklas hasil induksi sel kanker merupakan mediator osteolisis dan mempengaruhi diferensiasi dan aktivitas osteoblas serta osteoklas lain hingga meningkatkan resorpsi tulang.
Tulang merupakan jaringan unik yang terbuat dari matriks protein yang mengandung kalsium dengan kristal hydroxyappatite sehingga mekanisme yang biasa digunakan oleh sel kanker untuk membuat ruang pada matriks ekstraselular dengan penggunaan enzim metaloproteinase matriks tidaklah efektif. Oleh sebab itu, resorpsi tulang yang memungkinkan invasi neoplastik terjadi akibat interaksi antara sel kanker payudara dengan sel endotelial yang dimediasi oleh ekspresi VEGF.[7] VEGF merupakan mitogen angiogenik positif yang bereaksi dengan sel endotelial. Tanpa faktor angiogenik negatif seperti angiostatin, sel endotelial yang berinteraksi dengan VEGF sel kanker melalui pencerap VEGFR-1 dan VEGFR-2, akan meluruhkan matriks ekstraselular, bermigrasi dan membentuk tubulus.
Klasifikasi
Terdapat beberapa jenis sel kanker yang dapat terkultur pada kanker payudara, yaitu sel MCF-7, sel T-47D, sel MDA-MB-231, sel MB-MDA-468, sel BT-20 dan sel BT-549.
Histopatologi
Berdasarkan WHO Histological Classification of breast tumor, kanker payudara diklasifikasikan sebagai berikut:
Non-invasif karsinoma
Non-invasif duktal karsinoma
Lobular karsinoma in situ
Invasif karsinoma
Invasif duktal karsinoma
Papilobular karsinoma
Solid-tubular karsinoma
Scirrhous karsinoma
Special types
Mucinous karsinoma
Medulare karsinoma
Invasif lobular karsinoma
Adenoid cystic karsinoma
karsinoma sel squamos
karsinoma sel spindel
Apocrin karsinoma
Karsinoma dengan metaplasia kartilago atau osseus metaplasia
Tubular karsinoma
Sekretori karsinoma
Lainnya
Paget's Disease
Stadium
Stadium penyakit kanker adalah suatu keadaan dari hasil penilaian dokter saat mendiagnosis suatu penyakit kanker yang diderita pasiennya, sudah sejauh manakah tingkat penyebaran kanker tersebut baik ke organ atau jaringan sekitar maupun penyebaran ketempat lain. Stadium hanya dikenal pada tumor ganas atau kanker dan tidak ada pada tumor jinak. Untuk menentukan suatu stadium, harus dilakukan pemeriksaan klinis dan ditunjang dengan pemeriksaan penunjang lainnya yaitu histopatologi atau PA, rontgen , USG, dan bila memungkinkan dengan CT scan, scintigrafi, dll. Banyak sekali cara untuk menentukan stadium, namun yang paling banyak dianut saat ini adalah stadium kanker berdasarkan klasifikasi sistem TNM yang direkomendasikan oleh UICC (International Union Against Cancer dari World Health Organization)/AJCC (American Joint Committee On cancer yang disponsori oleh American Cancer Society dan American College of Surgeons).
Sistem TNM
TNM merupakan singkatan dari "T" yaitu tumor size atau ukuran tumor , "N" yaitu node atau kelenjar getah bening regional dan "M" yaitu metastasis atau penyebaran jauh. Ketiga faktor T, N, dan M dinilai baik secara klinis sebelum dilakukan operasi, juga sesudah operasi dan dilakukan pemeriksaan histopatologi (PA). Pada kanker payudara, penilaian TNM sebagai berikut:
T (tumor size), ukuran tumor:
T 0: tidak ditemukan tumor primer
T 1: ukuran tumor diameter 2 cm atau kurang
T 2: ukuran tumor diameter antara 2-5 cm
T 3: ukuran tumor diameter > 5 cm
T 4: ukuran tumor berapa saja, tetapi sudah ada penyebaran ke kulit atau dinding dada atau pada keduanya, dapat berupa borok, edema atau bengkak, kulit payudara kemerahan atau ada benjolan kecil di kulit di luar tumor utama
N (node), kelenjar getah bening regional (kgb):
N 0: tidak terdapat metastasis pada kgb regional di ketiak/aksilla
N 1: ada metastasis ke kgb aksilla yang masih dapat digerakkan
N 2: ada metastasis ke kgb aksilla yang sulit digerakkan
N 3: ada metastasis ke kgb di atas tulang selangka (supraclavicula) atau pada kgb di mammary interna di dekat tulang sternum
M (metastasis), penyebaran jauh:
M x: metastasis jauh belum dapat dinilai
M 0: tidak terdapat metastasis jauh
M 1: terdapat metastasis jauh
Setelah masing-masing faktor T, N, dan M didapatkan, ketiga faktor tersebut kemudian digabung dan akan diperoleh stadium kanker sebagai berikut:
Stadium 0: T0 N0 M0
Stadium 1: T1 N0 M0
Stadium II A: T0 N1 M0/T1 N1 M0/T2 N0 M0
Stadium II B: T2 N1 M0 / T3 N0 M0
Stadium III A: T0 N2 M0/T1 N2 M0/T2 N2 M0/T3 N1 M0/T2 N2 M0
Stadium III B: T4 N0 M0/T4 N1 M0/T4 N2 M0
Stadium III C: Tiap T N3 M0
Stadium IV: Tiap T-Tiap N-M1
Genetik
Array-mikro DNA
Array-mikro DNA merupakan suatu metode yang diawali dengan membandingkan sel normal dengan sel kanker dan melihat perbedaan yang terjadi pada ekspresi genetik antara dua jenis sel. Walaupun perbedaan ekspresi genetik tersebut belum tentu menunjukkan ciri khas onkogen sel kanker, namun beberapa grup periset mempertimbangkan bahwa beberapa grup/kluster gen mempunyai kecenderungan untuk meninggalkan jejak genetik pada sel lain hingga terjadi ekspresi genetik yang sama, yang disebut profil genetik. Dengan demikian, dinamika fungsional gen dan genom dapat diamati seperti proses transkripsi mRNA, identifikasi domain pengikat dari protein asam nukleat, analisis single-nucleotide polymorphism.[8]
Sejumlah profil genetik telah diajukan oleh berbagai pihak, beberapa diantaranya adalah:
Profil genetik dari American Society of Clinical Oncology yang menawarkan klasifikasi berdasarkan CA 15.3, CA 27.29, CEA, pencerap estrogen, pencerap progesteron, pencerap faktor pertumbuhan epidermal-2, aktivator plasminogen urokinase, penghambat aktivator plasminogen 1.[9] Penggunaan kategori berikut sebagai dasar diagnosa juga dianggap belum cukup; DNA/ploiditas dengan penggunaan sitometri, p53, cathepsin D, siklin E, multiparameter assays tertentu, deteksi metastasis-mikro pada sumsum tulang dan kadar sel tumor dalam sirkulasi darah.
Profil genetik yang disebut normal breast-like, basal, luminal A, luminal B, dan ERBB2+.[10]
Subtipe berdasarkan ESR1/ERBB2 dengan profil ESR1+/ERBB2-, ESR1-/ERBB2-, dan ERBB2+.[10]
Profil intrinsik Perou-Sørlie
Dari sudut pandang histologi, sel tumor payudara merupakan jaringan kompleks yang terdiri dari berbagai jenis sel selain sel kanker.[11] Untuk mendapatkan profil genetik dari sebuah tumor, perlu diketahui ekspresi genetik khas dari tiap sel yang merupakan hasil transkripsi kluster gen tertentu, kemudian dicari kesamaan kluster pada sel lain dari jenis yang berbeda.
Pada profil intrinsik, ditemukan 8 kluster genetik yang merupakan variasi sel-sel tertentu yang terdapat di dalam tumor.
Sel endotelial. Sebuah kluster gen merupakan ciri khas ekspresi genetik sel endotelial, seperti CD34, CD31, faktor von Willebrand, baik sel endotelial dari kultur HUVEC maupun HMVEC.
Sel stromal. Ekspresi protein dari sel stromal merupakan kluster genetik yang teridentifikasi terlebih dahulu dan meliputi beberapa isomer kolagen
Sel payudara normal maupun yang kaya akan adiposa dengan kluster genetik meliputi fatty-acid binding protein 4 dan PPAR
Sel B, meninggalkan jejak genetik seperti ekspresi gen berupa protein imunoglobulin saat melakukan infiltrasi dan memberikan variasi pada kluster genetik seperti yang terjadi pada ekspresi sel RPMI-8226 dari kultur mieloma multipel.
Sel T juga meninggalkan jejak genetik yang menjadi indikasi aktivitas infiltrasi. Sebuah kluster geneteik meliputi kluster diferensiasi CD3 dan 2 subunit pencerap sel T ditemukan pada sel MOLT-4 dari kultur leukimia.
Makrofaga. Sebuah kluster genetik yang nampaknya merupakan ciri khas makrofaga/monosit adalah ekspresi CD68, acid phosphatase 5, chitinase dan lysozyme.
Terdapat dua jenis sel epitelial pada kelenjar ini, yaitu sel basal atau sel mioepitelial, dan sel epitelial luminal. Banyak gen yang hanya dimiliki oleh salah satu jenis sel ini dan jarang ditemukan gen yang dimiliki oleh kedua sel. Kluster genetik sel basal meliputi keratin-5, keratin-17, integrin-4 dan laminin. Sedangkan kluster genetik sel luminal meliputi faktor transkripsi yang berkaitan dengan pencerap estrogen seperti GATA-binding protein-3, X-box binding protein-1 dan hepatocyte nuclear factor-3.
Lintasan onkogenik
Klasifikasi menurut lintasan onkogenik terbagi menjadi 4 subtipe yang disebut
luminal A yang disertai ekspresi pencerap hormon, baik estrogen, progesteron maupun keduanya, dan tanpa ekspresi HER-2 (bahasa Inggris: human epidermal growth factor receptor 2). Pada subtipe luminal A, terjadi ekspresi berlebihan protein yang berperan dalam lintasan metabolisme asam lemak dan lintasan transduksi sinyal selular yang menggunakan steroid, khususnya melalui ekspresi pencerap estrogen.[12]
luminal B dengan pencerap hormon +, HER-2 +.
triple negative dengan pencerap hormon -, HER-2 -.
HER-2 over-expressing dengan pengecerap hormon -, HER-2 +.
Berdasarkan klasifikasi ini, hasil sampling dari 2.544 kasus yang terjadi di Amerika, 73% didapati mengidap subtipe luminal A, 12% penderita luminal B, 11% adalah kanker triple negative dan 4% merupakan jenis HER-2 over-expressing.[13]
Beberapa ahli lain menambahkan subtipe seperti;
basal-like dengan ekspresi berlebih protein yang berperan pada proliferasi dan diferensiasi sel, lintasan p21 dan transduksi sinyal dalam siklus sel pada checkpoint antara fase G1 dan fase S.[12]
basal A dengan lintasan ETS dan gen BRCA1.[14]
basal B dengan lintasan sel mesenkimal dan/atau sel punca/sel progenitor
Gejala klinis
Gejala klinis kanker payudara dapat berupa:
Benjolan pada payudara
Umumnya berupa benjolan yang tidak nyeri pada payudara. Benjolan itu mula-mula kecil, semakin lama akan semakin besar, lalu melekat pada kulit atau menimbulkan perubahan pada kulit payudara atau pada puting susu.
Erosi atau eksema puting susu
Kulit atau puting susu tadi menjadi tertarik ke dalam (retraksi), berwarna merah muda atau kecoklat-coklatan sampai menjadi oedema hingga kulit kelihatan seperti kulit jeruk (peau d'orange), mengkerut, atau timbul borok (ulkus) pada payudara. Borok itu semakin lama akan semakin besar dan mendalam sehingga dapat menghancurkan seluruh payudara, sering berbau busuk, dan mudah berdarah. Ciri-ciri lainnya antara lain:
Pendarahan pada puting susu.
Rasa sakit atau nyeri pada umumnya baru timbul apabila tumor sudah besar, sudah timbul borok, atau bila sudah muncul metastase ke tulang-tulang.
Kemudian timbul pembesaran kelenjar getah bening di ketiak, bengkak (edema) pada lengan, dan penyebaran kanker ke seluruh tubuh (Handoyo, 1990).
Kanker payudara lanjut sangat mudah dikenali dengan mengetahui kriteria operbilitas Heagensen sebagai berikut:
terdapat edema luas pada kulit payudara (lebih 1/3 luas kulit payudara);
adanya nodul satelit pada kulit payudara;
kanker payudara jenis mastitis karsinimatosa;
terdapat model parasternal;
terdapat nodul supraklavikula;
adanya edema lengan;
adanya metastase jauh;
serta terdapat dua dari tanda-tanda locally advanced, yaitu ulserasi kulit, edema kulit, kulit terfiksasi pada dinding toraks, kelenjar getah bening aksila berdiameter lebih 2,5 cm, dan kelenjar getah bening aksila melekat satu sama lain.
Keluarnya cairan (Nipple discharge)
Nipple discharge adalah keluarnya cairan dari puting susu secara spontan dan tidak normal. Cairan yang keluar disebut normal apabila terjadi pada wanita yang hamil, menyusui dan pemakai pil kontrasepsi. Seorang wanita harus waspada apabila dari puting susu keluar cairan berdarah cairan encer dengan warna merah atau coklat, keluar sendiri tanpa harus memijit puting susu, berlangsung terus menerus, hanya pada satu payudara (unilateral), dan cairan selain air susu.
Faktor-faktor penyebab
Faktor risiko
Menurut Moningkey dan Kodim, penyebab spesifik kanker payudara masih belum diketahui, tetapi terdapat banyak faktor yang diperkirakan mempunyai pengaruh terhadap terjadinya kanker payudara diantaranya:
Faktor reproduksi: Karakteristik reproduktif yang berhubungan de -
sarinadhi
